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Pharmaceutical research
药学研究

痕量杂质-元素杂质分析平台

美迪西已建立完善的元素杂质研究平台,有丰富的元素杂质方法开发和验证经验,对砷、镉、汞、铅、钴、镍、钒等多种元素进行过研究,支持了一百多个创新药、仿药的元素杂质质量研究工作。研究结果满足CDE的申报要求,可以支持客户审计并配合药监部门的现场核查。
元素杂质分析设备:
  • 电感耦合等离子体质谱(ICP-MS,Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry)微波消解仪(Multiwave PRO)石墨消解器
元素杂质分类依从的指导原则:ICH Q3D
  • 元素杂质分类:
    类别种类
    1类:砷、镉、汞和铅,对人体有毒性的物质,已限制或不再用于药品生产中。
    2A 类:钴、镍和钒,在药品中出现可能性相对较高的元素,因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径进行风险评估。
    2B类:银、金、铱、锇、钯、铂、铑、铷、硒和铊,由于自然含量较低、与其它物料共存可能性较低,在药品中出现的可能性较低的元素。
    3类:钡、铬、铜、锂、钼、锑和锡,本类的元素在口服摄入时具有相对较低的毒性(高PDE,通常>500μg/day),但在吸入和注射给药的风险评估中仍需要进行考虑。对于口服摄入,除非这些元素被有意加入,否则不需要在风险评估中进行考虑。对于注射和吸入给药药品,除非给药途径的 PDE 超过 500μg/day,否则在风险评估中要评价这些元素杂质出现的可能性。
    其它元素:铝、硼、钙、铁、钾、镁、锰、钠、钨和锌,特殊考虑的元素中有些元素杂质因其较低的毒性和/或在地方法规中的要求不同,其PDE还没有建立,ICHQ3D中并未说明。如果这些元素杂质出现或包括在药品中,其它指南和/或地方性法规和规范可能适用于特殊的元素(例如,铝损害肾功能,锰和锌对于肝功能不全的病人),或对药品成品的质量考虑(例如,钨杂质在治疗性蛋白质中出现)。
    注: PDE:以(μg/day)单位计算,药品最大日服用量里的每种元素的最大允许量;将药品中PDE值的30%定义为控制阈值。
  • API剂型分类
    剂型检测元素种类
    口服:必检元素7种:1类元素As、Cd、Hg、Pb和2A类元素Co、V、Ni;其他在API合成过程中使用的催化剂、盐类中存在的元素,常见的比如Pd,Se,Al等。
    注射:必检元素10种:1类元素As、Cd、Hg、Pb和2A类元素Co、V、Ni、Li、Sb、Cu;其他在API合成过程中使用的催化剂、盐类中存在的元素,常见的比如Fe,Ti,Al等。
    皮肤:必检元素7种:1类元素As、Cd、Hg、Pb和2A类元素Co、V、Ni。
元素杂质分析服务流程:
  • 根据客户资料确定元素杂质种类及API剂型分类(口服、注射、皮肤)评估并签订合同根据ICH Q3D确定元素类别和限度如不包含在ICH Q3D前3类中,查询NOEL并计算得到PDE和限度→根据各元素性质和限度进行方法开发(主要进行样品前处理的方法开发)和验证→代表批次检测并确定控制策略
元素杂质分析服务项目:
  • 原料药和制剂元素杂质检测(客户提供方法)指定限度的元素杂质方法开发和验证半定量检测

    咨询服务

元素杂质分析方法开发总结:
  • ICP-MS灵敏度非常好,适合作为口服、注射等剂型原料药的检测方法。 方法开发主要难点在样品的前处理。
元素杂质分析实验案例分享1:
  • 一:项目背景
    某口服剂型原料药8种元素方法开发
    限度:砷≤1.5ppm、镉≤0.5ppm、汞≤3ppm、铅≤0.5ppm、钴≤5ppm、钒≤10ppm、镍≤20ppm、锌≤100ppm。
    二、前处理方法开发:
    1)消解仪对比:
    ① 5ml硝酸+供试品+石墨消解仪法:加标30%、加标100%、加标150%,汞、铅、镍、锌回收不好,其他元素回收良好。
    ②5ml硝酸+供试品+微波消解仪法:加标30%、加标100%、加标150%,汞、铅回收不好,其他元素回收良好。
    后续采用微波消解仪方法开发。
    2)硝化试剂优化:
    ①5ml硝酸+5ml盐酸+供试品+微波消解仪法:加标100%回收,砷回收不好,继续优化。
    ②5ml硝酸+1ml过氧化氢+供试品+微波消解仪法:加标100%回收,所有元素回收均满足需求。
    三、方法验证结果:
    专属性、LOD、LOQ、线性、重复性、准确度均符合要求。
实验案例分享2:
  • 一:项目背景
    某口服制剂7种元素方法开发
    限度:砷≤1.5ppm、镉≤0.5ppm、汞≤3ppm、铅≤0.5ppm、钴≤5ppm、钒≤10ppm、镍≤20ppm
    二、前处理方法开发:
    1)消解仪对比:
    微波消解仪和石墨消解仪结果一致,铅和镍在30%限度回收不好,其他浓度回收良好,其他元素回收良好。
    2)前处理方式优化:
    考虑到辅料吸附的可能性,硝化完成后,增加超声5分钟,铅和镍在30%限度回收符合要求。
    三、方法验证结果:
    各元素各浓度回收率均符合要求。
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