早期药代动力学

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服务项目

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  放射性ADME研究
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服务内容

• 体外药代动力学
  吸收：Caco-2渗透性跨膜转运试验（Caco-2药物转运试验、P-gp药物转运试验、BCRP药物转运试验、OATs/OCTs/OATPs等）分布：蛋白结合率 (血浆/组织/微粒体)全血/血浆分配试验代谢：代谢稳定性 (肝微粒体稳定性试验、S9 稳定性试验、肝细胞代谢稳定性试验、血浆和全血稳定性试验)基质稳定性：血浆、组织和缓冲液体外代谢物分析和鉴定(代谢产物推测、确证；代谢途径推测、确证)药物-药物相互作用：细胞色素 P450 (CYP) 抑制（IC₅₀ 和 TDI）P450酶诱导酶表型分析：I 期和 II 期酶（重组酶和化学抑制）理化性质（亲脂性、溶解性测试）体外毒性（hERG test、Mini-Ames）快速筛选
• 体内药代动力学
  小鼠/大鼠/豚鼠/兔/犬/小型猪/食蟹猴静脉/皮下/透皮/肌肉/腹腔/口服/舌下/鼻腔/玻璃体/鞘内注射给药静脉插管/输液泵/胆管插管盒式给药/连续微量采血多周期交叉BE/处方筛选组织分布/血脑屏障通透性Kp,uu（体内部分）排泄研究/体内代谢产物鉴定体内药物相互作用荷瘤鼠PK/PD¹²⁵I/¹⁴C/³H标记同位素药物PK/组织分布/物料平衡大动物猴/犬B超引导下肝脏活检大动物猴/犬肌肉活检快速筛选

服务平台

• 以Sciex/Waters/Shimadzu超高效液相-三重四级杆串联质谱系统（UHPLC-MS/MS）、Thermo Q Exactive HF-X四级杆/超高场傅里叶变换离子阱高分辨质谱为代表的小分子分析仪器平台；  以MSD高通量多蛋白检测仪、Luminex液相芯片蛋白分析系统、Gyrolab纳升级微流控免疫分析工作站、Applied Biosesystems实时荧光定量PCR系统为代表的大分子分析仪器平台；  以Covaris AFA自适应聚焦声波高性能样品处理系统、KingFisher Flex全自动磁珠提取纯化系统、Lysera高效样品破碎仪、TurboVap高速样品浓缩仪为代表的样品前处理平台；  由Thermo/Panasonic超低温冰箱、SensaTronics温度监控系统、Watson LIMS实验室信息管理软件组成的样品管理平台。

案例

FAQs

• 早期DMPK有多重要？

  1991年高达40%的新药研发临床阶段的失败与药物DMPK特性相关；2000年的统计中，由于各大制药公司将DMPK研究转换到早期进行，后期失败可能性大幅降低到10%以下。

  （1）早期药代动力学试验可以对新药研发项目进行低成本、短时间的风险收益评估；

  （2）指导先导化合物的优化及临床候选化合物的选择；

  （3）模拟预测人体的PK。

• 理想的DMPK特性有哪些？

  （1）吸收完全（被动吸收为佳），生物利用度>50%且变异小；

  （2）AUC与剂量成比例，且PK/PD相关性明晰；

  （3）迅速到达靶器官，且不在靶器官以外蓄积；

  （4）PPB<90%，不受浓度、时间影响；

  （5）血浆清除率CL<30%qh，经由多种途径清除

  （6）年龄、种族、性别、疾病状态等对CL影响不大；

  （7）代谢产物数量较少，不生成反应性代谢产物；

  （8）不抑制或诱导主要药物代谢酶与转运蛋白，不受食物影响；

  （9）人体T1/2>6hr，便于降低给药频率，提高依从性。

• 六大早期DMPK研究的类型？

  （1）代谢产物筛查与鉴定：体外、体内、GSH Trapping；

  （2）代谢稳定性：微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血；

  （3）蛋白结合：血浆、脑组织、微粒体蛋白、FBS;红细胞血浆分配比；

  （4）渗透性与转运：Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs；

  （5）体外代谢DDI：P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型；

  （6）体内PK：多种属、多种给药方式/途径；

  ---连续/交叉/单点采血；

  ---BBB(匀浆/CSF)、组织分布；

  ---排泄(BDC)、体内DDI（ABT）。

• 动物体内PK试验中，清除率(CL) > 肝血流量( Qh)要如何解释？

  （1）肝脏是最主要的药物代谢器官，但不是唯一的药物消除途，还有肾消除等；

  （2）药物在血液中不稳定，药物的清除并不是肝脏作用；

  （3）某些情况下当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度，真实清除率的计算无法用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度；

  （4）个别情况下，肺的代谢或摄取占据主要作用。

• 在我国申报IND前应该完成哪些In Vitro的PK试验？

  （1）血浆蛋白结合试验（PPB）：在2014版《临床前药代指导原则》中有明确规定，试验设计中N=3，需要关注浓度依赖性和种属差异；

  （2）体外代谢（Metabolic  stability/MetID）：关注种属差异，为体内PK及毒理、种属的选择提供参考；

  （3）体外DDI：P450抑制，P450诱导（数据分析参考FDA  Guidance：DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI），酶表型CYP/Non-CYP代谢途径鉴定；

  （4）转运体研究（Transporter  substrate assessment & inhibition）：Caco-2, P-gp, BCRP,  OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。

• 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo的PK试验？

  （1）BA方法开发+PK预实验+BA方法验证；

  （2）常规PK试验；

  （3）组织分布试验；

  （4）排泄试验（物质平衡）。

• 美迪西可以完成临床前的DMPK服务吗？

  （1）19年经验积累；

  （2）每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究；

  （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛选；

  （4）PK/PD一站式服务；

  （5）抗体/ADC临床前DMPK服务；

  （6）同位素药代研究专业技术平台。

相关实验室

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