杂质制备及结构鉴定分析平台

• 药物杂质研究的重要性

  杂质是药品的关键质量属性，杂质研究不充分会对药品的安全性和有效性造成潜在风险，相对而言，完整的杂质研究和充分的杂质控制是药品成功获批的重要因素之一，因此杂质研究是贯穿工艺研究始终的重要内容。

  而杂质研究的难点聚焦于在生产过程中产生的未知顽固杂质以及在稳定性研究过程中产生的未知降解杂质，这些杂质产生的机理往往较为复杂，又因为结构未知，其产生途径难以判断，并且在大部分情况下杂质的含量又很低，难以通过常规的化学方法进行富集和纯化，这种情况下制备液相技术就成为了解决问题的利器。

杂质制备及结构鉴定分析平台

• 美迪西已建立完善的杂质制备及结构鉴定分析平台，可以为客户提供包括药物杂质定向合成、杂质制备、对照品标化、杂质结构鉴定等一站式服务。美迪西制备和结构确证团队可以运用丰富的制备设备和多种先进的分析技术（NMR、LC-MS/MS、HRMS、双三元质谱等），为客户提供不同数量级、满足研发纯度要求的杂质样品，为客户杂质研究和杂质控制提供支持，并且可以提供符合CTD要求的结构确证解析报告，从而帮助客户完成产品的申报和顺利获批。我们实验过程符合质量控制实验室体系要求，实验过程记录完整可追溯，符合全球药品注册申报要求，能配合客户完成审计及药监部门的现场核查工作。        
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• 制备设备
  

  Agilent 馏分收集器

  Agilent1260液相配备馏分收集器模块，具备HPLC同等的分离能力和重现性，搭配馏分收集器，精准收集任意目标杂质，减少样品浪费，适合样品宝贵，含量低，分离难度较大的样品。

  

  Gilson 制备液相色谱

  Gilson制备液相色谱配备双波长UV检测器，峰型优越，具备快速制备和分离色谱技术，该设备采用图形化界面，可以轻松地编写方法，调整参数，收集馏分次数无上限。

  

  Waters制备液相色谱

  Waters制备液相色谱采用双泵模式，配备UV、ELSD、MS检测器，能精准检测化合物中各个成分，适用范围更广，可采取ELSD或MS进行制备，同时可以对所收杂质进行鉴别。

• 分析设备
  

美迪西杂质制备及结构鉴定分析服务流程

杂质制备及结构鉴定分析服务项目

• （1）杂质定向合成

  提供原料、中间体、原料药和制剂中的杂质定向合成服务

  （2）杂质制备分离

  提供原料、中间体、原料药和制剂中的杂质制备分离服务

  （3）杂质结构鉴定

  提供工艺杂质、降解杂质等结构鉴定和分析服务

  （4）杂质定性分析

  提供原料、中间体、原料药和制剂中的杂质定性研究服务

  （5）降解杂质研究

  提供原料药和制剂中降解杂质的分离、制备服务

  （6）杂质含量赋值

  提供杂质的对照品标化以及含量赋值等服务

  美迪西具备完善的质量控制实验室体系，以原则法规为基础，完善的仪器设备为保障，强大的解析能力为竞争力,快速、专业、高质量的帮助客户夯实药品注册资料,助力企业成功注册申报。

案例分享

• 案例一：仿制药发补：大极性杂质制备
  
  项目概况：仿制药发补杂质研究，时间紧任务重，提供粗品纯度仅有25%，要求样品纯度95%以上，且提供的HPLC方法杂质与附近杂质未得到有效分离。
  指定策略：初步考虑采用Prep-HPLC对杂质进行分离纯化，载样量高，制备效率快，考虑到分离效果较差，纯度难以符合要求，果断采用馏分收集器进行制备。
  攻坚克难：考虑到原有40min的方法分离较差，时间长，采用耐水色谱柱进行方法再开发，优化得到25min分离方法，每针载样量可达到10mg，大大提高效率。
  圆满完成： 如期得到发补杂质，且杂质纯度在99%以上。馏分收集器适合样品珍贵、纯度低、分离差，大制备难以收集到的杂质，以及对于纯度要求高的样品。
• 案例二：API降解杂质：推测结构后富集
  
  问题发现：原料药中大于0.10%的未知杂质。
  杂质研究：通过双三元MS对杂质进行研究，发现杂质极有可能是API跟乙醇发生酯化反应产生的。
  杂质富集：将API在乙醇条件下，通过105度加热，成功得到75%纯度的API降解杂质。
  杂质制备及结构确证：经过制备得到API降解杂质，通过NMR进行结构确证，辅佐高分辨质谱等仪器，证实了之前的猜想。
• 案例三：无紫外吸收杂质制备:MS检测制备
  
  项目概况：目标峰杂质，响应很差，纯度很低，不到1%，附近杂质出锋很接近，分离差，更换可上制备的体系，峰型差，难以制备。
  研究策略：在低波段200nmm波长下响应依然较低，且低波长容易出现杂质干扰，不便进行制备，后发现杂质MS响应较好，后续考虑采用MS检测收集。
  MS完美制备：通过MS信号进行杂质制备，解决了无紫外吸收以及制备体系紫外图谱下峰型较差的问题。
• 案例四：卡因类仿制药异构体互变杂质制备：盐型研究
  
  项目概况：API中的一对非对映异构体杂质1、杂质17制备。
  项目难点：非对映异构体之间容易发生互变。酸碱体系下杂质制备液的的初始纯度都高于98%，但是室温放置一段时间后两杂质的制备液纯度有不同程度的降解，杂质1纯度降低至70%左右，杂质17纯度降低至90%左右。
  杂质制备选择中性体系：中性体系下杂质17的稳定性较好，杂质01的稳定性也较酸碱体系更好，改变策略，使用中性体系制备，杂质17制备成品液纯度98%左右，终产品纯度93.5%。杂质1在后处理过程中纯度由93%降低至70%。
  杂质1成盐研究：杂质1在后处理过程中纯度由93%降低至70%，并且是油状物，有文献报道该化合物可以成盐，成盐后有纯化效果，固体研究部门对该杂质进行了成盐的研究，最终成盐酸盐，终产品纯度提高至98.4%。

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