生殖毒理研究

• 生殖毒性研究是药物进入临床研究及上市的重要环节。旨在揭示药物对哺乳动物生殖功能和胚胎及胎儿发育的影响，是药物非临床安全性评价的重要内容。主要目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、生育力、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。美迪西将根据研发策略、时间线，结合受试物的结构特点、理化性质、药理毒理信息、适应症、适用人群、临床用药方案等，为客户的Ⅰ段生殖毒性试验、Ⅱ段生殖毒性试验和Ⅲ段生殖毒性试验提供灵活的试验方案设计和执行，助力临床研究的顺利开展。

服务内容：

• 拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖发育毒性试验。美迪西的生殖毒性试验内容包括：
  Ⅰ段生殖毒性试验（Segment I reproductive toxicity testing）
  生育力与早期胚胎发育毒性试验，又称一般生殖毒性试验。在交配前到交配期直至胚胎着床给药，评价药物对生育力和早期胚胎发育的影响。
  评价内容：雄性精子、雌性动情周期、交配行为、生育力、胚胎着床前阶段和着床等。
  毒性评估内容：父体和母体一般毒性、生育力影响、早期胚胎发育毒性(死亡)
• Ⅱ段生殖毒性试验（Segment Ⅱ reproductive toxicity testing）
  胚胎-胎仔发育毒性试验（段），又称致畸敏感期毒性试验。在器官发生期给药，旨在揭示药物可能存在的胚胎-胎仔毒性和致畸性。
  评价内容：妊娠动物毒性、胚胎胎仔死亡、胎仔外观改变、内脏和软组织改变，骨骼数量和形态变化。
  毒性评估内容：母体一般毒性、胚胎胎仔发育毒性(死亡、畸形、发育异常)
• Ⅲ段生殖毒性试验（Segment Ⅲ reproductive toxicity testing）
  围产期生殖毒性试验，在围产期和哺乳期给药，观察药物对胎仔出生后生长发育的影响。
  评估内容：评估妊娠动物毒性、子代围产期存活、子代的生长和发育的改变以及功能缺陷，包括感觉功能、自发活动、学习和记忆、性成熟、成熟时的生殖能力。
  毒性评估内容：母体一般毒性、分娩、哺乳、子代发育毒性(死亡、畸形、发育异常、功能性毒性)

生殖/发育毒性的剂量描述指标

• 通常，可以从生殖/发育毒性研究中获得NOAEL或LOAEL 。NOAEL/LOAEL 可进一步用于定量风险评估。
  未观察到临床不良反应的剂量水平 (No Observed Adverse Effect Level，NOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验观察，供试品不引起机体形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。
  最小可见损害作用水平(Lowest Observed Adverse Effect Level，LOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验观察，化学物（药物） 引起机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。
  NOAEL 或 LOAEL 的单位：mg/kg/day。

生殖毒性相关的指导原则

• 生殖/发育毒性筛选试验 (OECD TG 421)产前发育毒性试验（OECD TG 414）两代生殖毒性研究（OECD TG 416）扩展的一代生殖毒性研究（EOGRTS；OECD TG 443）ICH S5(R3)ICH M3(R2)

动物种属

• SD大鼠、新西兰兔和食蟹猴

主要研究内容

• 试验类型	动物种属	药物种类	给药途径	研究内容
  生殖毒性	大鼠	小分子、生物制品、天然产品、疫苗、中药	经口灌胃、静脉注射、肌肉注射、皮内注射、皮下注射、连续输液、	Ⅰ段、Ⅱ段、Ⅲ段生殖毒性试验
  	兔			Ⅱ段生殖毒性试验
  	食蟹猴			Ⅱ段、ePPND

服务优势

• 美迪西生殖毒性研究服务平台人员由国内资深生殖毒性专家带领专业技术团队组成；动物实验室是美迪西与美国MPI Research 公司（美国毒理学研究公司）于2007年共同 建立的，通过国际实验动物评估和认可（AAALAC）且达到FDA和NMPA/CFDA的GLP双标准；实验仪器HamiltonThorne- TOX IVOS全自动精子分析仪，成像体视镜、徕卡显微镜等均达到高精密度实验要求；丰富资源的齐全配备使美迪西生殖毒性研究服务平台在业内有很大的优势，更能保证服务的质量和效率。
  

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