原料药质量研究不仅是一项技术性的探讨，更是关乎药品安全和有效性的核心议题。在现代药物研究中，充分了解原料药的性质和特征，保证原料药制造过程中的一致性和稳定性，提高药物的品质和可靠性非常重要。原料药质量研究过程中，面对很多难点：出现问题如何处理？应该遵循哪些指导原则？或是遇到发补问题如何处理？

美迪西云讲堂邀请工艺部王健美老师，从多个维度对原料药质量研究进行全面而深入地剖析。为大家解答针对原料药质量研究中可能出现的问题，应该如何一一有效应对。

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01 请问氘代药物的氘代率怎么研究？有没有相关指导原则可以参考？CDE对于氘代率的研究要求是什么？

王健美：氘代药物修饰位点的D原子百分数就是氘代率，现阶段使用比较广泛的有1H定量核磁共振波谱法以及LCMS法。其中LCMS法通过选择离子扫描模式获得的色谱数据，测定各氘代化合物的峰面积，并且可以根据Chemdraw软件给出的天然同位素分布对峰面积进行校正，通过校正后各峰面积直接计算各氘同位素的相对含量，从而计算药物的氘代率。

氘代率的计算可以按照以下推荐的行业标准或者文献公式进行相对应的计算。暂时还没有相关的指导原则可以参考。

CDE对于氘代率的研究没有明确的规定，还是需要基于药物本身在多少氘代率以上可以达到的安全、有效。IND申报时可以参考多批次检测结果，制定一个合理的限度。

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02 聚合物杂质单纯靠常规强降条件不一定能产生吧，这方面有指导原则吗？

王健美： 在质量研究工作中，需要时刻关注CDE的培训和法规要求。例如，在发补意见中，CDE会给出一些提示，如参比制剂和自制制剂效期末样品。在配伍过程中，会发现产生的聚合物量（18小时内）远远大于效期末产品中的聚合物含量。这与反应原理有关，可能涉及L型和M型聚合物的形成。针对这一情况，配伍液会对聚合物的富集有一定的效果。

03 请问如果进行跳检，跳检应该如何安排？

王健美：每年批次的10%或每年进行3批次测试（取频次高者），要求新生产的批次进行检测，产品效期内的留样也需要检测，如果1年内生产少于3个批次，那么就需要对所有批次进行检测。

04 请问原料药申报必须进行亚硝胺杂质的评估吗？

王健美：是的，在药品的IND申报过程中，亚硝胺杂质的评估是必不可少的环节。即使IND申报取得成功，审评专家也可能要求进行风险评估，如果评估存在亚硝胺的风险，需要进行确认性检测。若确认性检测结果未检出亚硝胺杂质（低于限度的10%），则可以不订入标准；但若含量超过10%，需要关注是低于30%阈值还是阈值，订入标准后进行跳检还是常规检测。

例外情况如下：

在原料药申报过程中，API本身具有显著的致突变/致染色体断裂风险和晚期癌症的产品（ICH S9定义）的产品，根据Q3A/Q3B等标准来进行控制。

05 请问溶残怎么适当放宽？

王健美：在特定的情况下，短期（如30天或者更短）使用或局部使用时，可以接受更高的残留溶剂水平，需要注意的是，根据不同情况论证该溶剂水平的合理性。

举一个简单IND申报的例子，按照ICH Q3C（R9）指导原则，给药剂量为10g时，正庚烷的限度为0.5%；XXX的临床最大日服用剂量为200mg，正庚烷的可接受的限度为25%，结合本品的生产工艺以及多批检测结果，将正庚烷的限度设定为1.0%。

06 起始物料和中间体杂质限度怎么制定呢？

王健美：起始物料和中间体的检测结果如果可以符合相对应的质控限，可以按照相对应的限度来控制，如果不符合，就需要通过加标等试验证明某个限度下在现有的工艺条件下依然可以确保API的质量符合规范的要求。

07 所有验证中的杂质都要筛软件定性是否致突变吗？

王健美：在新药研发前期的做法是对起始物料、中间体、 API以及 API相关的杂质进行筛选；对于准备申请上市的药物以及仿制药，建议研究得更充分，尽量全部评估之后确定限度，继而进行验证和多批次检测，根据检测结果再决定是否需要订入标准。