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【云回顾】解决四大问题搞定CAR-T细胞的非临床研究

2020-05-12
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2017年8月31日，美国FDA批准了第一个基因治疗方法CAR-T细胞疗法的药物。该药物靶向抗原CD19，是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞，用于治疗25岁以下复发性或难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病患者。
CAR-T疗法是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。严格来说，这是一种细胞疗法，而不是一种药，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法作为细胞疗法的代表，能从患者体内分离出T细胞，并引入靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）。这些受体能引导T细胞进攻癌细胞，从而对后者造成杀伤。
CAR-T细胞治疗产品与其它非体内扩增药物完全不同，这种不同不仅体现在个体化、产量小及批次有限等方面 ，而且存在起始材料差异大、制备工艺不成熟、生物学效力以及安全性评价复杂等问题。
2020年04月16日，美迪西药理部高级主任韦毅博士见招拆招，详细解答了CAR-T细胞疗法非临床研究中四大阶段：体外药效学研究、体内药效学研究、药代动力学研究和安全性研究的各种问题。美迪西临床前研究服务建立了与国际对标的研究操作流程和质量体系，拥有国际AAALAC认证和中国NMPA认证，GLP实验室同时达到美国FDA、澳洲TGA等国际标准。同时，美迪西把握免疫治疗和靶向治疗肿瘤新趋势，不断开拓和完善新兴肿瘤治疗的临床前研究平台。

一、CAR-T 体外药效学研究

1、有哪些体外试验可以检测CAR-T的效力？

将CAR-T细胞与肿瘤靶细胞体外共同孵育后检测肿瘤杀伤率或增殖抑制率；

IFN-γ的表达量；

CAR-T细胞上某种与杀伤相关的细胞表型的变化等。

2、如何评判所选的体外效力检测方法是否有效？

在早期的方法学验证时，要分析方法的专属性，证明其生物学效力与CAR-T细胞具有一定的量效关系，并考虑采用体内法验证体外法的有效性。

二、CAR-T 体内药效学研究

1、非临床研究的体内试验的受试物来源有哪些？

动物来源，进行Proof-of-Concept；

健康志愿者捐赠的血液，临床拟用产品；

患者的血液，一般不必要使用。

2、目前常用的CAR-T药物非临床研究动物模型有哪些？

同源小鼠模型

完整的免疫系统，鼠源CAR-T细胞可以靶向性与体内肿瘤相关抗原（TAA）结合。仅限于鼠源细胞制备的CAR-T产品。

转基因小鼠模型

免疫系统正常鼠，表达人的TAA，研究对象需要为鼠源细胞。

移植瘤小鼠模型

免疫缺陷小鼠中移植人源肿瘤，可用来研究人源CAR-T细胞对人源肿瘤的作用。

免疫系统重建人源化小鼠

通过向免疫缺陷鼠移植人免疫细胞制备得来。
*目前常用移植瘤小鼠模型研究CAR-T细胞对肿瘤的抑制作用。

3、体内检测常用的检测方法和评价指标有哪些？

检测方法评价指标
生物发光成像技术BLI荧光强度表示肿瘤荷载量
流式细胞术体内肿瘤细胞数量
免疫学方法ELISA、MSD等血清中与肿瘤相关的细胞因子变化
常规药理学、病理学肿瘤相关参数

4、体内药效检测的试验设计要注意哪些问题？

包含不同的剂量水平以体现量效关系；

需设置T细胞对照组（未转染的T细胞）；

建议使用来自不同捐赠者生产的CAR-T细胞研究，评估药效稳定性；

增加或者设置卫星组。

三、CAR-T药代动力学研究

1、CAR-T疗法PK研究的重要性

CAR-T细胞产品具有较强的靶向细胞杀伤活性，与人体内的非肿瘤细胞结合，可引起严重的脱靶副作用。

CAR-T细胞的体内效力又依赖于细胞的有效增殖及免疫记忆的形成。

2、药代研究动物模型如何选择？

CAR-T细胞产品具有较强的靶向细胞杀伤活性，与人体内的非肿瘤细胞结合，可引起严重的脱靶副作用。

3、CAR-T药代的检测技术有哪些？

成像技术；

流式细胞术；

免疫组化技术；

定量PCR技术等。

四、CAR-T非临床安全性研究

1、CAR-T细胞产品的安全性风险主要包括：

细胞因子释放综合征（CRS）；

可逆的神经毒性；

B细胞减少；

靶向与脱靶（on-target/off-tumor）；

CAR-T细胞的成瘤性/致瘤性。

2、CAR-T细胞的非临床安全性研究是否需要在GLP条件下进行？

CAR-T细胞治疗产品的非临床安全性评价研究也应遵从《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
美迪西获得了AAALAC 认证和国家药品监督管理局（NMPA）GLP 证书，GLP实验室同时达到美国FDA的GLP标准，研究数据受澳大利亚药品监督管理局的认可。同时我们建立了与国际接轨的研究操作流程和质量体系，符合国内外研发标准及监管要求。

3、CAR-T细胞的非临床安全性研究中受试物如何准备？

鉴于CAR-T产品制备过程的特殊性，委托方应提供受试物完整的质量分析数据报告，并应提供覆盖所有给药浓度以及模拟所有运输过程、处理操作、直至动物给药前过程的受试物稳定性研究数据。
受试物在到达研究机构后，如果在给药前需要经过复苏、重悬等处理操作，研究机构至少要对细胞形态、活细胞总数、细胞活率、颜色、除细胞之外的其它外源性异物等进行观察或检测。
如果受试物到达研究机构后可以不经处理直接给药（在稳定性允许的时间范围内），则上述检测可以由委托方进行。

4、如何利用已有人体试验数据？

如果已有的人体数据在经过科学地评估后，可以提示细胞治疗产品的有效性与安全性，可以保证临床受试者安全性，则非临床研究可以本着具体品种具体分析的原则免除不必要的动物试验。

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