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药物动力学在新药研究开发中的作用

临床前药物动力学研究是通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药物动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。

主要应用领域：
①在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药物动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可作为药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；
②在药物制剂学研究中，临床前药物动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；
③在临床研究中，临床前药物动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 

药代动力学研究内容

解离常数测定
体外ADME测定
活性代谢产物分析
解离常数筛选
代谢稳定性筛选
CYP 抑制/PAMPA / Caco-2
药物蛋白结合率
代谢位点筛选
活性代谢物筛选
血药浓度-时间曲线 
吸收、分布、代谢、排泄过程
血浆蛋白结合
生物转化（转化类型、转化途径及代谢酶）
对药物代谢酶活性的影响（细胞色素P450）
主要代谢产物的代谢途径、结构及代谢酶

临床前药代动力学研究对设计和优化临床研究有重要价值，如对给药剂量、给药时间间隔和给药途径等临床研究方案设计，提供重要的参考信息。 

药物动力学实验步骤

进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： 
（一）试验目的明确 
（二）试验设计合理 
（三）分析方法可靠 
（四）所得参数全面，满足评价要求 
（五）对试验结果进行综合分析与评价 
（六）具体问题具体分析 

（一）基本要求 
1、试验药品
用于揭示新药的药动学特征为目的的药动学研究，必须保证试验药品具有稳定的质量。

因此对药物动力学研究试验药品的基本要求是：质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。

2、试验动物及受试动物数
新药临床前研究一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。
首选动物应与药效学或毒理学研究一致；
动力学研究应从同一动物多次采样，尽量避免合并样本的研究方法；
创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物；
其他类别药物，可选用一种动物进行实验；
口服给药不宜选用兔等食草类动物；
尽量在清醒状态下进行实验。  
确定所需的受试动物数量时可根据以血药浓度-时间曲线的每个采样点不少于5个数据为限进行计算。
最好从同一动物个体多次取样。如由多只动物的数据共同构成一条血药浓度-时间曲线，应相应增加动物数。
建议受试动物采用雌雄各半，如发现药物动力学存在明显的性别差异，应增加动物数以便认识受试物的药物动力学的性别差异。
对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性别。
和通常的药理学实验一样，实验动物实验前应该在实验室饲养3～5天。

3、给药途径和给药剂量
药物动力学研究所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。
药物动力学研究至少应设三个剂量组，其中一个剂量应相当于药效学试验有效剂量，
高剂量一般接近于最大耐受量，
中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取，以了解药物在体内的动力学过程是否有非线性动力学特征（三个剂量的AUC与剂量呈线性）。
如为非线性药物动力学，还应研究剂量对药物动力学的影响。
在剂量确定时应尽量避免为了适应检测方法的灵敏度而任意加大剂量。

4、取样时间点安排
血药浓度-时间数据是药物动力学研究的核心，其准确可靠程度一方面取决于分析检测技术，另一方面取决于正确的实验设计，其中尤以取样点的合理性影响最为显著。
取样点的设计应兼顾吸收相、分布相和消除相。 
根据研究样品的特性，取样点通常可安排9～13个点不等，
一般在吸收相至少需要2～3个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是Cmax；
在Cmax附近至少需要3个采样点；
消除相需要4～6个采样点。
整个采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20。

5、药时曲线数据处理
根据血药浓度-时间数据，可采用适宜的房室模型或非房室模型方法进行数据处理，求算药物动力学参数。
新药的药物动力学研究通常要求提供的基本药物动力学参数有：静注给药的t1/2、V、AUC和CL等；
血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。
对于水溶性药物，还应提供血管外给药的绝对生物利用度 
对缓、控释制剂，应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据，
提供稳态时达峰时间tmax、稳态峰浓度、稳态谷浓度、AUCss、波动度（DF）和稳态平均血药浓度等参数，
并与被仿制药或普通制剂比较吸收程度、DF及是否有差异，考察试验制剂是否具有缓、控释特征。 

（二）研究内容 
1、药物的吸收研究
新药研究中血管外给药制剂中药物的吸收，主要通过整体动物的药物动力学试验或人体生物利用度试验来进行评价，但离体器官实验也有助于考察剂型因素对药物吸收的影响，用于处方筛选。
研究药物在胃肠道中吸收常用的方法包括在体回肠灌流法、外翻肠囊法和Caco-2细胞模型。
目前肠道上皮细胞培养技术已被越来越多地应用于药物吸收机制的研究，其中应用最多的是Caco-2细胞模型。 

2、药物的分布研究
通过新药的组织分布研究，可以获得试验药物在实验动物体内的分布规律、蓄积情况、主要蓄积的器官或组织、蓄积程度等。
组织分布研究一般选用小鼠或大鼠，应至少设置3个剂量组，
给药后分别在吸收相、分布相和消除相各选一个时间点取样测定。
每个时间点至少应有5只动物的数椐。
测定的样本包括心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、子宫或睾丸和肌肉等重要组织；
通过测定这些组织中的药物浓度，了解药物在体内分布的主要组织器官，
特别是效应靶器官和毒性靶器官的分布特征。（药物起效部位或组织，如肿瘤）
实验中必须注意取样的代表性和一致性。
若某组织的药物浓度较高，则应进一步研究药物在该组织的消除情况。
当药物的检测选择同位素测定技术，进行同位素标记物的组织分布试验时，应尽可能提供给药后不同时相的整体放射自显影图像。

靶向制剂（Targeting Drug Delivery System，TDDS）是目前药物新剂型研究中最受关注的研究方向，这些制剂的体内分布特征及其影响因素是研究的重点。
定量评价靶向制剂体内分布特征的指标主要有：
靶向指数（drug targeting index，DTI）
选择性指数（drug selectivity index，DSI）
靶向效率（drug targeting efficiency，DTE）
相对靶向效率（relative targeting efficiency，RTE）

3、血浆蛋白的结合研究：
一般情况下，只有游离型药物才能通过脂膜向组织扩散、被肾小管滤过或被肝脏代谢，因此药物与蛋白的结合会明显影响药物分布与消除的动力学过程，并降低药物在靶部位的作用强度。
对于蛋白结合率高于90%以上的药物，应进行体外药物竞争结合试验，即选择临床上有可能合并使用的高蛋白结合率药物，考察对所研究药物蛋白结合率的影响。
在新药的血浆蛋白结合研究中，以血浆蛋白结合率测定为主要目的。
研究药物与血浆蛋白结合试验可采用多种方法，如平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等。
根据药物的理化性质及试验条件，可选择使用一种方法进行至少3个浓度（包括有效浓度）的血浆蛋白结合试验，每个浓度至少重复试验三次，以了解药物的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性。 

4、药物的代谢研究：
对于创新性的药物，需要了解药物在体内的生物转化情况，包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的代谢酶。
对于新的前体药物，除对其代谢途径和主要活性代谢物结构进行研究外，还需对原形药和活性代谢物进行系统的药物动力学研究。 
对主要在体内以代谢消除为主的药物（原形药排泄<50%），生物转化研究则可分为两个阶段：
临床前可先采用色谱方法或放射性核素标记方法分析和分离可能存在的代谢产物，并用色谱-质谱联用等方法初步推测其结构。
如果II期临床研究提示其在有效性和安全性方面有开发前景，应进一步研究并阐明主要代谢产物的可能代谢途径、结构及代谢酶。
如有多种迹象提示可能存在有较强活性的代谢产物时，应开展活性代谢产物的研究，以确定开展代谢产物动力学试验的必要性。
应观察药物对药物代谢酶，特别是细胞色素P450同工酶的诱导或抑制作用。
在临床前阶段可以用底物法观察对动物和人肝微粒体P450酶的抑制作用，比较种属差异。
进行药物对酶的诱导作用研究时，可观察整体动物多次给药后的肝P450酶或在药物反复作用后的肝细胞P450酶活性的变化，以了解该药物是否存在潜在的代谢性相互作用。

5、药物的排泄研究：
排泄研究的目的是确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经的排泄量。
药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
将动物放入代谢笼内，给药后按一定的时间间隔分段收集尿或粪的全部样品，直至收集到药物已排尽为止。
测定药物浓度并计算药物经此途径排泄的速率及排泄量。 
每个时间点至少有5只动物的试验数据，并应收集给药前尿及粪样，并参考预试验的结果，设计给药后收集样品的时间点，包括药物从尿或粪中开始排泄、排泄高峰及排泄基本结束的全过程。
胆汁排泄时一般用大鼠在乙醚麻醉下作胆管插管引流，待动物清醒后给药，并以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行药物测定。

记录药物自粪、尿、胆汁排出的速度及总排出量（占总给药量的百分比），提供物质平衡的数据。

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