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全流程抗体药物研发——助力生物药IND申报

2023-02-20
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随着生物医药研究的飞速发展，多种类型生物药如单抗、双抗、ADC、基因和细胞疗法等已成为现代生物医药的重要组成部分。其中抗体药物占据全球生物药市场的较大份额。
抗体药物具有特异性高、多样性丰富、性质均一、半衰期较长、可针对特定靶点定向制备等优点，在各种疾病治疗，特别是肿瘤治疗领域的应用前景备受关注。
抗体药物的研发经历了鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体以及全人源抗体等不同发展阶段。随着抗体相关药物的种类增多和广泛应用，与其相关的免疫原性问题也逐渐暴露在大众视野之下。

01 抗药物抗体ADA （Anti-Drug antibody）

抗药物抗体（Anti-drug antibody, ADA）是抗体药物免疫原性评价的主要方式。
ADA的产生有两种机制：

一种是把抗体药物当作外源蛋白质（如第一代鼠源抗体，嵌合体抗体），类似于疫苗免疫接种，产生较强的免疫应答；

二是自身蛋白质（比如全人源抗体）的机体耐受机制被破坏，类似于自身免疫性疾病自身抗体产生的机制。

因此，ADA的形成可以分为两大因素：患者和药物。

ADA形成的相关因素.jpg

ADA形成的相关因素[1]

病人相关因素：

1. 病人自身情况：如低血清白蛋白浓度、高BMI、遗传基因等；

2. 联合用药情况：如联合使用某些免疫抑制剂，ADA会降低；

3. 疾病种类：相同用药条件下，风湿关节炎患者比脊椎关节炎患者更容易出现ADA，与疾病发生机制，疾病对免疫系统的影响有关。

药物相关因素：

1. 抗体源性：人源化改造并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区依然有较强的免疫原性，产生抗独特型抗体；

2. 翻译后修饰：有研究显示，去除Fc段N连接糖基化，可以降低免疫原性；

3. 制剂工艺：配方、容器系统、储存条件可能通过成分与治疗蛋白质和容器封闭系统的相互作用影响免疫原性，工艺残留杂质例如宿主DNA和宿主蛋白也会增加ADA的产生；

4. 给药方案：多次，高剂量注射更易出现ADA。

抗药物抗体可能导致的临床后果包括药效降低、局部反应、过敏反应。而且并非所有诱导抗体都存在于血清中，它们也可能存在于各种器官中。因此，在抗体开发阶段需要对ADA进行检测和评价以确保药物的安全性和有效性。

02 抗体开发技术介绍

针对某个特定靶点开发创新性抗体药或抗体相关药物的研发流程中，筛选出合适的候选抗体是其中非常重要的一个环节。目前常见的抗体发现方法包括杂交瘤技术、噬菌体展示技术、单B细胞抗体筛选技术等。

杂交瘤技术

杂交瘤技术又称单克隆抗体技术，它是在体细胞融合技术基础上发展起来的，指骨髓瘤细胞与免疫动物的脾细胞融合，形成能分泌针对免疫抗原的高特异性单克隆抗体。融合细胞既具有肿瘤细胞无限繁殖的特点，又具备淋巴细胞分泌特异性抗体或细胞因子的能力，使两个不同来源的细胞核在同一细胞中发挥生物功能，同时克服了原代淋巴细胞在体外增殖时间短的缺点。

杂交瘤技术.jpg

杂交瘤技术

通常来说，杂交瘤技术一共有以下4个步骤：

1. 免疫：基于试验设计的抗原选择最佳免疫策略;

2. 细胞融合：常用方式为电融合和聚乙二;醇融合

3. 克隆筛选：ELISA、IHC、FACS、IFA等;

4. 抗体生产：（体内培养）小鼠腹水、（体外培养）细胞上清。

噬菌体展示技术

噬菌体展示技术是通过将外源蛋白或多肽的基因序列整合到噬菌体外壳蛋白基因中，从而使外源蛋白或多肽能够融合到外壳蛋白中进行表达，并且外源蛋白或多肽随噬菌体的组装而展示到噬菌体表面的生物技术。

噬菌体展示技术.jpg

噬菌体展示技术[2]

噬菌体展示系统常用于以下应用：

1. 噬菌体展示抗体文库的构建（人源、兔源、鼠源、羊驼抗体库）

2. 噬菌体展示多肽文库的构建；抗原表位筛选（高通量96*n单克隆ELISA筛选）

3. 抗体亲和力成熟，制备周期短，适合抗体的大规模工业化生产

单B细胞抗体筛选技术

单B细胞抗体筛选技术是一种快速单抗开发技术，根据单个B细胞基因中只表达一个功能性重链可变区基因序列和一个功能性轻链可变区基因序列，因此每一个B细胞只生产一种特异性抗体。单B细胞筛选流程是从免疫动物脾脏组织或外周血中分离抗原特异性B细胞，分离的单B细胞裂解后使用逆转录得到cDNA，通过PCR扩增得到分泌抗体的重链和轻链可变区基因序列，随后在哺乳动物细胞内表达并获得具有有效活性的单抗。

03 美迪西抗体开发平台

美迪西抗体开发平台多年深耘抗体药物研发领域，技术服务包含ADA抗体开发技术服务和成药性抗体开发技术服务全线、ADA兔多克隆抗体开发、ADA鼠杂交瘤单克隆抗体开发、噬菌体展示兔单克隆抗体开发服务、鼠单克隆抗体开发技术服务、鼠/兔单B细胞抗体开发技术服务等项目。

抗体纯化：拥有先进的纯化设备，抗原纯度可高达95%；

动物免疫：SPF级实验动物房，专业合规的实验管理体系；

高通量筛选：自动加样器、机械臂结合全自动洗板机实现了一次性高达200块板的大量筛选，大大节省了时间和劳动力，提升效率；

抗体检测：采用先进的ELISA和流式细胞技术进行抗体结合实验，保证抗体的交付标准。

美迪西抗体开发平台.jpg

同时美迪西还能为抗体药物提供全流程服务，包括抗体药物的CMC研究服务、符合GLP规范的综合性临床前研究服务等；以合规、高效、高质的服务助力其顺利获批等。平台建立至今已积累了众多国内外知名医药企业及科研机构客户，已成功助力济民可信、百奥泰、石药集团等药企的抗体项目获批临床，并达成多年的持续合作，获得客户持续的信任和好评。

04 总结

经过数十年的研究和发展，抗体药物已在肿瘤和自身免疫疾病治疗领域取得巨大进展，在医药领域具有广泛的发展前景。

就单克隆抗体药物市场而言，预计2023年全球抗体药物将突破2300亿美元，将会占到全球生物制品市场的50%以上；FDA每年批准的抗体药物约占据批准新药的五分之一。种种数据都表明了，抗体药物已成为现代生物医药的重要组成部分。

古诗云：“大鹏一日同风起，扶摇直上九万里。”抗体药物东风正盛，为何不携手展翅，直击长空？

参考文献：

[1] Anna Vaisman-Mentesh et al，The Molecular Mechanisms That Underlie the Immune Biology of Anti-drug Antibody Formation Following Treatment With Monoclonal Antibodies，Front. Immunol. 11:1951.

[2] Selena Mimmi, et al. Phage Display: An Overview in Context to Drug Discovery. Trends Pharmacol Sci. 2019 Feb;40(2):87-91. doi: 10.1016/j.tips.2018.12.005.

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