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饿了吗？饿一饿原来可以辅助PD-1抑制剂肿瘤免疫治疗

2020-12-01
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癌症治疗的结果在很大程度上取决于患者免疫细胞有效抵抗肿瘤的能力。肿瘤可以通过激活程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）来保护自己免受免疫系统的侵害，PD-1是T细胞上的一种受体，可充当“免疫检查点”，通常有助于预防自身免疫。当T细胞识别表达PD1配体的细胞时，该T细胞的激活受到抑制。癌细胞通过表达PD1配体来利用这一途径，表明它们属于体内，不应被破坏。
抗体可用于阻断PD-1受体，这意味着癌细胞无法阻止T细胞活化：

饿了吗？饿一饿原来可以辅助PD-1抑制剂肿瘤免疫治疗

在某些情况下，阻断PD-1途径已被证明是有效的治疗方法，但许多患者对此干预措施无反应。发表在《Nature Cancer》上的研究表明，可能有一种方法可以提高PD-1抑制作用的有效性。当携带肿瘤的小鼠断断续续地停食时，PD-1抑制比单独使用任何一种治疗在减少肿瘤生长方面更有效。研究人员将此效应与胰岛素样生长因子（IGF-1）的水平联系起来，并发现抑制IGF-1还可有效减少肿瘤的生长。

当携带肿瘤的小鼠断断续续地停食时，PD-1抑制比单独使用任何一种治疗在减少肿瘤生长方面更有效。

已有的文献已经报道了短期饥饿可以增强机体对于肿瘤的免疫反应。因此，研究人员检测了短期饥饿配合PD-1阻断剂疗法，观察其是否可以辅助或增强PD-1疗法治疗肿瘤的疗效。与对照组及仅使用PD-1疗法的模型小鼠对比，采用短期饥饿配合PD-1疗法的393P细胞同源移植肿瘤小鼠体内的肿瘤体积有了明显的收缩。

与对照组及仅使用PD-1疗法的模型小鼠对比，采用短期饥饿配合PD-1疗法的393P细胞同源移植肿瘤小鼠体内的肿瘤体积有了明显的收缩。

在确认了联合疗法有了增强的药效作用后，研究人员进一步检测了联合治疗导致的免疫细胞成分的变化。该实验使用了同源Lewis肺癌细胞（LLC）小鼠模型，采集肿瘤植入后18天的血样进行分析。结果显示，联合治疗导致肿瘤浸润性CD8和自然杀伤细胞数量显著增加，而肿瘤中CD4和B细胞的比例降低。此外，联合治疗组中肿瘤内Treg细胞/CD4+ T细胞中的百分比显著降低，而CD8 / Treg的比例却增加了。有趣的是，来自联合治疗组的浸润肿瘤的CD8和CD4 T细胞显示出PD-1的表达明显降低。除此之外，研究人员还分析了外周血中的淋巴细胞亚群，发现CD4+和B细胞的差异与在肿瘤微环境中发现的差异一致，而CD8，Treg和自然杀伤细胞则并非如此。综上所述，间歇性禁食与PD-1或PD-L1阻断剂的组合可降低肿瘤的生长，并增加同源肺癌移植小鼠模型的存活率。这种作用与肿瘤微环境中Treg细胞的减少和效应T细胞的增加有关。

间歇性禁食与PD-1或PD-L1阻断剂的组合可降低肿瘤的生长，并增加同源肺癌移植小鼠模型的存活率。这种作用与肿瘤微环境中Treg细胞的减少和效应T细胞的增加有关。

短期饥饿造成的第二个现象就是IGF-1在血浆中表达水平下降和下调的下游细胞信号传导作用。因此实验人员假设IGF-1的表达可能预示着PD-1阻断剂治疗的临床疗效。作者评估了抗PD-1和PQ401（一种IGF-1R14拮抗剂）联合用药的抗肿瘤活性，并通过流式细胞术检测了联合治疗下LLC肿瘤中的肿瘤免疫浸润，发现CD8+和CD4+T细胞，自然杀伤细胞和B细胞显著增加。这种联合治疗方案还减少了CD8+和CD4+T细胞中PD-1和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）的表达，以及CD4+T细胞中的淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的表达。总体而言，IGF-1R抑制剂PQ401和PD-1 / PD-L1阻断抗体的组合使用可逆转LLC免疫抑制微环境并促进特定的抗肿瘤免疫反应。
有越来越多的证据开始表明，卡路里摄入的限制具有预防癌症的作用。在本文的试验当中，作者将这种预防作用与PD-1抑制剂疗法相结合，发现肺癌患者对于该疗法的响应比单一的PD-1抑制剂疗法敏感很多。同时，研究人员还发现了STS增强了抗癌免疫监视，以促进抗PD-1抑制剂在体内发挥更大的作用。
参考文献：Ajona, D., Ortiz-Espinosa, S., Lozano, T., Exposito, F., Calvo, A., & Valencia, K. et al. (2020). Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade. Nature Cancer, 1(1), 75-85. doi: 10.1038/s43018-019-0007-9

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