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ADC药物解读（四）| 一文了解ADC市场现状及竞争格局

2022-08-12
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近年来，全球ADC药物研发和投资热度不断升级。随着技术的进步ADC不仅在结构上已突破经典的抗体+连接子+小分子毒素模式，核素偶联药物、多肽偶联药物、双环肽偶联、抗体-siRNA偶联物、多靶点ADC等新型ADC药物风起泉涌；且从肿瘤治疗领域扩展疆土到自身免疫疾病等其他创新领域。

截至目前，美迪西承接的IND申报类生物药大项目已经100多项，包括单抗、双抗、多抗、ADC、病毒疫苗和融合蛋白等。截至2022年5月，美迪西已成功助力10个ADC药物获批临床，并有多个ADC项目在研。美迪西在ADC的临床前一体化研究方案制定中与客户深入交流，科研骨干将每一个案例的特点与多年实战经验和技术积累相结合，谨慎地将优质实验方案与结果提交到客户手上。

三代技术变革

• 第一代ADC药物

以靶向CD33的吉妥珠单抗(Mylotarg)为代表，使用鼠源或嵌合人源化抗体，连接子不稳定，小分子毒素毒性低且是随机偶联，因而有效性不高，不足以杀死肿瘤细胞；毒素在血浆中提前释放而导致严重的毒性反应；所以毒副作用较大。

• 第二代ADC药物

以靶向CD30的维布妥昔单抗(Adcetris)和靶向HER2 的恩美曲妥珠单抗 (Trastuzumab emtansine；T-DM1) 为代表，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗，采用毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子，抗体的靶向性更好；但药物/抗体比率（DAR）不均一，降低了疗效；且随机偶联造成的脱靶毒性仍继续存在。2013年，T-DM1获美国FDA批准上市，适应症为：单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。2020年1月，T-DM1获得NMPA批准在中国上市，适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。2021年6月，T-DM1在国内获批第二项适应症，为单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。2021年T-DM1的全球销售额达21.78亿美元。

• 第三代ADC药物

以靶向HER2的曲妥珠单抗 (Trastuzumab deruxtecan；DS-8201)为代表，使用完全人源化的抗体、高毒性小分子毒素及定点偶联技术，将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，药物抗体比高达8，具有更好疗效，但毒副作用仍存在。在多个临床试验中发现了DS-8201有引发间质性肺炎的概率，因此被FDA黑框警告。2019年，DS8201获得FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2022年4月，DS8201被NMPA授予优先审批资格。

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Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) 结构[1]

ADC重磅交易

2019年，阿斯利康(AstraZeneca)与第一三共制药(Daiichi Sankyo)达成协议，在全球范围内合作开发DS-8201，交易总金额高达69亿美元。

2020年，吉利德(Gilead Sciences)以210亿美元收购Immunomedics，获得首个ADC药物Trodelvy，Trodelvy被批准用于治疗三阴性乳腺癌。

2021年，荣昌生物将维迪西妥单抗(Disitamab vedotin; RC48)的海外权益以26亿美元出售给Seagen。

2022年2月，强生和礼来分别与ADC公司Mersana和ImmunoGen达成了金额超10亿美元的合作。

近日，《华尔街日报》报道，默沙东正在以每股逾 200美元以上的价格收购Seagen进行深入谈判。此项交易估值约400亿美元或更多。

ADC角逐赛

2020年，全球ADC药物销售超过38亿美元。2021年，全球ADC销售额突破50亿美元。预测2020-2027年复合增速超过30%。在全球ADC 药物研发热潮下，随着未来更多其它ADC药物获批以及适应症的不断拓展，销售额有望快速增长。2021年Nature Reviews Drug Discovery发布的”The oncology market for antibody-drug conjugates“预测，到2026年全球已上市ADC药物的市场规模将超过164亿美元，其中 DS-8201 为62 亿美元，T-DM1为23 亿美元。

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已获批ADC药物的全球销售及未来预测[2]

目前全球共有14款ADC药物获批上市。7款用于血液肿瘤，7款用于治疗实体瘤。Adcetris和T-DM1于2020年获NMPA批准在中国上市, Besponsa于2021年12月在中国获批上市，荣昌生物自主研发的RC48于2021年6月在国内获批上市，是首个获批的国产ADC新药。

靶点布局：较为热门的靶点包括CD22、HER2、EGFR、Trop-2、BCMA、Nectin-4等。适应症布局：以肿瘤为主，其次是自身免疫性疾病、细菌感染、湿性年龄相关性黄斑变性等。肿瘤主要为乳腺癌、肺癌、胃癌等。研发进度：目前绝大多数的研发项目均处于早期阶段。主要集中在临床前期和临床I期。

全球已获批上市的ADC药物.jpg

全球已获批上市的ADC药物[3]

国内ADC药物赛道

近年国内多家药企竞相布局ADC药物技术平台，成为了创新药产业中热度极火的细分赛道。

• 荣昌生物

RC48是中国首款自主研发的ADC 药物，也是目前唯一一款获得FDA 突破性疗法认定的国产ADC 产品。2021年6月，国家药监局通过优先审评审批程序，附条件批准RC48上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。2021年12月，RC48正式获得NMPA批准的第二个适应症，用于治疗HER2表达局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)，成为全球首个靶向HER2治疗UC的ADC药物。RC48在晚期或转移性尿路上皮癌、胃癌、乳腺癌等适应症中都展示了卓越的疗效。

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荣昌生物ADC管线（来自官网）

• 礼新医药

2022年5月，礼新医药与美国Turning Point公司达成授权协议，Turning Point将向礼新医药支付2,500万美元首付款以及最高10亿美元里程碑付款，以获取礼新医药的ADC药物LM-302在授权地区的独家开发和商业化权益。礼新医药拥有针对以GPCR及多次跨膜蛋白为靶点的单抗筛选平台和针对实体（尤其消化道）和血液系统肿瘤的ADC药物、双抗药物开发平台，并实施差异化药物开发路线。

礼新医药ADC管线.jpg

礼新医药ADC管线（来自官网）

• 科伦博泰

2022年5月，科伦博泰与默沙东达成授权协议，将其一款ADC药物授权给默沙东，科伦博泰将得到分两次支付共4700万美元首付款及不超过13.63亿美元的里程碑付款。科伦博泰是科伦药业子公司，主要聚焦于ADC 药物研发，目前官网披露的ADC 产品有3 款：A166 和SKB264 分别靶向HER2和TROP2，处于临床II期试验阶段；SKB315 靶向CLDN-18.2，IND 申报于2021年8 月30 日获得NMPA 受理。

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科伦ADC研发管线（来自官网）

• 多禧生物

多禧生物是国内ADC 药物布局最多的企业，建立了完善的ADC技术平台，拥有不同阶段的20款ADC药物。

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多禧生物已进入临床试验阶段的ADC药物（来自官网）

• 普方生物

基于普方生物创新的技术平台，针对当前ADC药物开发的痛点，普方生物可设计合成具有作用机理和理化性质更理想的高活性药物，开发更优化的偶联子，以用于下一代ADC药物的创制，实现ADC在癌症治疗上的更大突破。

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普方生物ADC产品管线（来自官网）

总结

近年来，ADC药物领域发展很快，越来越多ADC药物获批激发了医药人对ADC的研发热情。无论是欣欣向荣的Biotech们还是根深叶茂的Biopharma们，都需要找到自己在该赛道的最佳位置，关注自身优势，差异化发展核心竞争力，推动更多更高效更低副作用的ADC药物获批上市。
参考文献

[1] Ibrahim Azar, et al. Spotlight on Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201,T-DXd) for HER2 Mutation Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer (Auckl). 2021 Oct 7;12:103-114. doi: 10.2147/LCTT.S307324.

[2] Carolina do Pazo, et al. The oncology market for antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2021 Aug;20(8):583-584. doi: 10.1038/d41573-021-00054-2.

[3] Zhiwen Fu, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7.

美迪西ADC药物研发平台.jpg

美研ADC系列回顾
❖ ADC药物解读(三)| 一文解析ADC药物研发难点
❖ ADC药物解读(二)| ADC,为靶向给药而精准深耕
❖ ADC药物解读(一)| 美迪西带您了解ADC微妙之处
❖ ADC药物：迎接市场热潮，攻破研发壁垒
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